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El 2 de agosto de 1939, el presidente Franklin Roosevelt recibió la Carta Einstein-Szilárd, en la que los científicos famosos animaban a Estados Unidos a desarrollar armas nucleares para que la Alemania nazi no las creara primero. Estimulado por este y otros informes del comité, Roosevelt autorizó al Comité de Investigación de Defensa Nacional a explorar la investigación nuclear, y el 28 de junio de 1941, firmó la Orden Ejecutiva 8807 que creó la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico con Vannevar Bush como su director. Para abordar directamente la necesidad de investigación nuclear, la NDRC formó el Comité de Uranio S-1 bajo la dirección de Lyman Briggs.
Ese verano, el Comité S-1 recibió la visita del físico australiano Marcus Oliphant, miembro del Comité MAUD. La contraparte británica del S-1, el Comité MAUD estaba avanzando en un intento de crear una bomba atómica. Dado que Gran Bretaña estaba profundamente involucrada en la Segunda Guerra Mundial, Oliphant buscó aumentar la velocidad de la investigación estadounidense sobre asuntos nucleares. En respuesta, Roosevelt formó un Top Policy Group, compuesto por él mismo, el vicepresidente Henry Wallace, James Conant, el secretario de Guerra Henry Stimson y el general George C. Marshall en octubre.
El Comité S-1 celebró su primera reunión formal el 18 de diciembre de 1941, solo unos días después del ataque a Pearl Harbor. Reuniendo a muchos de los mejores científicos de la nación, incluidos Arthur Compton, Eger Murphree, Harold Urey y Ernest Lawrence, el grupo decidió avanzar explorando varias técnicas para extraer uranio-235, así como diferentes diseños de reactores. Este trabajo avanzó en instalaciones de todo el país, desde la Universidad de Columbia hasta la Universidad de California-Berkeley. Al presentar su propuesta a Bush y al Top Policy Group, fue aprobada y Roosevelt autorizó la financiación en junio de 1942.
Como la investigación del comité requeriría varias instalaciones nuevas de gran tamaño, trabajó en conjunto con el Cuerpo de Ingenieros del Ejército de EE. UU. Inicialmente apodado "Desarrollo de materiales sustitutos" por el Cuerpo de Ingenieros, el proyecto fue redesignado como "Distrito de Manhattan" el 13 de agosto. Durante el verano de 1942, el proyecto fue dirigido por el coronel James Marshall. Durante el verano, Marshall exploró los sitios en busca de instalaciones, pero no pudo asegurar la prioridad necesaria del Ejército de los EE. UU. Frustrado por la falta de progreso, Bush hizo que Marshall reemplazara en septiembre al recién ascendido general de brigada Leslie Groves.
Groves se hizo cargo, supervisó la adquisición de sitios en Oak Ridge, TN, Argonne, IL, Hanford, WA y, a sugerencia de uno de los líderes del proyecto, Robert Oppenheimer , Los Alamos, NM. Si bien el trabajo avanzaba en la mayoría de estos sitios, la instalación en Argonne se retrasó. Como resultado, un equipo que trabajaba a las órdenes de Enrico Fermi construyó el primer reactor nuclear exitoso en el Stagg Field de la Universidad de Chicago. El 2 de diciembre de 1942, Fermi pudo crear la primera reacción en cadena nuclear artificial sostenida.
Aprovechando recursos de todo Estados Unidos y Canadá, las instalaciones de Oak Ridge y Hanford se centraron en el enriquecimiento de uranio y la producción de plutonio. Para el primero, se utilizaron varios métodos, incluida la separación electromagnética, la difusión gaseosa y la difusión térmica. A medida que la investigación y la producción avanzaban bajo un manto de secreto, la investigación sobre cuestiones nucleares se compartió con los británicos. Al firmar el Acuerdo de Quebec en agosto de 1943, las dos naciones acordaron colaborar en asuntos atómicos. Esto llevó a varios científicos notables, incluidos Niels Bohr, Otto Frisch, Klaus Fuchs y Rudolf Peierls, a unirse al proyecto.
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